Onderzoekers van de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud hebben opnieuw een gen geïdentificeerd dat het syndroom van Joubert veroorzaakt. Dit gen op het X-chromosoom was al bekend als veroorzaker van het OFD1-syndroom bij vrouwen.

Mannelijke embryo’s met deze aandoening zijn niet levensvatbaar. Nu blijkt, dat minder ernstige mutaties in ditzelfde gen bij mannen leiden tot het syndroom van Joubert, terwijl vrouwen zelfs gezond blijven. Het onderzoek is online verschenen in het gezaghebbende tijdschrift American Journal of Human Genetics.

Het Joubert syndroom is een zeldzame ziekte, die gekenmerkt wordt door specifieke afwijkingen aan de hersenen, in combinatie met symptomen als nierfalen, blindheid en afwijkingen aan vingers of tenen. Twee jaar geleden ontdekten onderzoekers van de afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud dat mutaties in het RPGRIP1L gen dit syndroom veroorzaken.

De onderzoeksgroepen van Arjan de Brouwer en Ronald Roepman hebben nu opnieuw een gen gevonden dat hierbij betrokken is. Het gaat om het OFD1 gen en dit is het eerste Joubert syndroom-gen dat op het X-chromosoom ligt. OFD1 dankt zijn naam aan het Oral-Facial-Digital (OFD1) syndroom. Dit syndroom is in het embryo al dodelijk voor mannen (XY), omdat ze maar één X-chromosoom hebben waardoor geen goed functionerend eiwit door het OFD1 gen aangemaakt wordt. Vrouwen (XX) met het OFD1 syndroom blijven wél leven, omdat zij dankzij twee X-chromosomen toch één goed functionerend eiwit van het OFD1 gen hebben. Bij deze vrouwen leidt de genmutatie wel tot misvormingen van gezicht, mondholte, vingers en tenen.

Twee verschillende syndromen door mutaties in één gen, hoe kan dat? Onderzoeksleider Ronald Roepman: “De mutaties die nu in patiënten met Joubert syndroom zijn ontdekt, liggen aan het eind van het OFD1 gen waardoor een groter deel van het gecodeerde eiwit in tact blijft. Dit langere eiwit kan kennelijk een deel van zijn normale functies nog uitvoeren, ondanks het feit dat het niet compleet is. De mutaties die het OFD1 syndroom veroorzaken, liggen veel verder vooraan in het OFD1 gen, waardoor er waarschijnlijk geen goed functionerend eiwit wordt geproduceerd. Dat kan verklaren waarom het ziektebeeld bij Joubert syndroom minder ernstig is dan het ziektebeeld bij Oral-Facial-Digital syndroom.

Met een TopTalent-subsidie van NWO wist promovenda Karlien Coene de functionele verschillen tussen beide mutaties in hetzelfde gen te karakteriseren. Ze toonde aan dat de Joubert syndroomgerelateerde OFD1 mutaties inderdaad weinig effect hebben op de functies van het OFD1 eiwit, terwijl de Oral-Facial-Digital syndroomgerelateerde mutaties die functie helemaal verstoorden. Waarmee ook op genetisch en cellulair niveau het verschil helder in kaart is gebracht. De ontdekking biedt een nieuwe kijk op het complexe ziekteproces dat ten grondslag ligt aan het syndroom van Joubert en de verwantschap met het OFD1 syndroom.

Bron: UMC St Radboud

Zorgplanet, transparantie in de zorg.